I Condilomi anali e genitali

I CONDILOMI ANALI e GENITALI
LESIONI HPV CORRELATE
Circa 200 genotipi diversi di HPV noti
Circa 75% della popolazione entra in contatto con HPV nel corso della vita

Condilomi genitali
Verruche Genitali

Condilomigiganti
Verruche Genitali

DEFINIZIONE

PAPILLOMAVIRUS
HPV (HUMAN PAPILLOMA VIRUS)

I papillomavirus sono gli agenti eziologici di verruche e condilomi. Appartengono alla famiglia dei Papovavirus. I condilomi sono proliferazioni solide epiteliali o fibroepiteliali a localizzazione cutanea o mucosa e vengono comunemente considerate neoplasie benigne. A seconda della sede della localizzazione cutanea o genitale si distinguono in verruche, verruche genitali e conditomi acuminati quest’ultimi per indicare le lesioni a carico della pelle, dei genitali esterni e della regione perianale. Le verruche comuni sono le lesioni piane o esofitiche a sede cutanea.

Le verruche genitali si riscontrano soprattutto in giovani adulti e si trasmettono per contagio venereo, spesso regrediscono spontaneamente. Le verruche comuni si trasmettono per contatto in seguito alla prenotazione del virus direttamente sulla cute, necessitano quindi di un meccanismo di micro-traumatismo cutaneo tipo il grattamento o le microabrasioni per attecchire sull’uomo. La diagnosi è pressoché clinica.

TIPI VIRUS

Patologie associate

Basso rischio oncogeno

6, 11, 42, 43, 44, 55+

6, 11

90% dei condilomi genitali 1
Lesioni cervicali CIN 1 (da 4 a 25%)2-4
Papillomatosi respiratoria ricorrente (JORRP)
Elevato rischio oncogeno

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66

16, 18

70% di carcinomi cervicali5
70% di CIN 2&3
70% di carcinomi ano-genitali
~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3
25% CIN1

VIE DI TRASIMSSIONE

Contatto sessuale

Rapporti sessuali
Genitale-genitale, manuale-genitale, orale-genitale
L’infezione genitale da HPV nelle virgo è rara, ma può essere conseguenza di rapporti non penetrativi.
Il condom può ridurre il rischio di trasmissione, ma non è completamente protettivo.
Vie di trasmissione non sessuali

Madre-nascituro (trasmissione verticale; rara)
Fomites (e.g. indumenti intimi, guanti chirurgici, strumenti per prelievo bioptico) ipotizzato, ma non ben documentato
I conditomi possono presentare dimensioni variabili che vanno da alcuni millimetri ad alcuni centimetri in quest’ultimo caso si parla di condilomi giganti. E’ necessario che vi siano piccole abrasioni o pressioni per facilitare l’infezione, quindi il semplice contatto non è sicuro veicolo di trasmissione. L’infezione da HPV è una causa necessaria nella genesi delle lesioni cutanee e mucose cervicali molti studi hanno ormai dimostrato che l’infezione precede lo sviluppo della lesione e la lesione costituisce un rischio elevato di patologia. Il grado di associazione tra infezione HPV e tumore è 50 volte superiore rispetto la rischio tra fumo di sigaretta e tumore al polmone. Tuttavia la maggior parte delle infezioni è transitoria circa 90%, il rischio è maggiore solo nei soggetti con infezione persistente.

La clinica ha sempre un suo razionale rispetto alle informazioni microbiologche, microscopiche, ultrastrutturali e di biologia molecolare già note.

Struttura virale HPV

L’HPV è un virus che presenta una doppia elica di DNA circolare, ogni particella virale è composta da una capside icosaedrico formato da 72 capsomeri ogni capsomero è composto da 5 proteine prodotte dalla trascrizione dei geni L1.

Strutturalmente l’HPV è composto da uno capside icosaedrico con diametro di 50-55 nm (20000kD) ed è costituito da due proteine strutturali L1 ed L2 entrambi immunogeni formano 72 capsomeri ( 360 copie di proteine L1+L2), 12 costituiti da capsomeri pentavalenti costituiti dalla proteina L2 altri 60 sono capsomeri esavalenti costituiti sempre dalla proteina L1 . Entrambe le proteine da sole in vitro riescono a formare un capside . Il fatto di essere un viris a DNA spiega la lentezza del virus di evolversi poichè la DNA-polimerasi corregge i propri errori di trascrizione.

Il genoma è costituito da DNA circolare con circa 8000 paia di basi nel quale si riconoscono tre regioni principali : una regione precoce detta Early (E1-E8; E1 = replicazione, E 2 sito di integrazione, E4-E5 funzioni virali, E6 oncogene p53, E7 oncogene Rb) costituita da geni responsabili della trascrizione, della replicazione e della trasformazione tra i quali E6 ed E7 riconosciuti come oncogeni. Una regione tardiva detta Late che codifica per le due proteine strutturali del capside (L1 ed L2), una regione di controllo (LCR) che contiene elementi regolatori per la trascrizione e la replicazione

Struttura del genoma virale del virus HPV 16

Il virus entra attraverso lo strato basale dell’epidermide selettivamente nelle sedi delle lesioni della pelle si integra nel nucleo della cellula ospite. I geni precoci del virus stimolano la crescita delle cellule che lo ospitano e facilitano la replicazione del nuovo genoma virale utilizzando la DNApolimerasi della cellula ospite. La stimolazione virus indotta fa cosi crescere rapidamente lo strato cellulare basale dell’epidermide (accantosi) .
Il potenziale oncogeno dell’HPV è già stato ampiamente studiato, il DNA virale è stato infatti trovato nei tumori maligni e benigni della cervice uterina.
Con il termine CIN si intende classificare la gravità delle displasie nelle biopsie del tessuto della cervice uterina . La gravità peggiora in base alla profondità di interessamento dello strato epiteliale si passa da CIN 1 (basso grado o lieve ) le cellule anormali occupano 1/3 dello spessore dell’epitelio al CIN2 displasia moderata; le cellule anormali occupano 2/3 dello spessore dell’epitelio infine al CIN 3 displasia severa; le cellule anormali interessano l’intero spessore dell’epitelio e comprende il carcinoma in situ. La stadiazione successiva è il cancro invasivo.
L’HPV16 e 18 sono stati riscontrati nel 85% del DNA estratto dai carcinomi cervicali umani (seconda causa di morte per cancro nella donna). Il DNA estratto dal virus in queste neoplasie non era in forma plasmidica ma in forma integrata, ovvero integrato nel genoma umano. L’integrazione porta all’inattivazione dei geni E1 E2, poiché il fenomeno dell’integrazione prevede la rottura del genoma da circolare a lineare , la rottura avviene in corrispondenza di E2 (gene responsabile della limitazione della trascrizione di E6 ed E7 ) questo fenomeno aumenta i livelli di proteine di E6 E7 determinando un elevato tasso di divisione cellulare nell’epitelio cervicale, limita la replicazione virale, permettendo così l’espressione dei geni E6 E7. Le proteine dei E6 – E7 dell’HPV 16 e 18 sono già state riconosciute da numerosi studi come proteine oncogene in quanto legano e inattivano i geni soppressori della crescita cellulare, E6 lega la proteina p53 e inattiva la sua funzione quindi consentendo alle mutazioni di accumularsi all’interno della cellula mentre E7 lega ed inattiva la proteina p 105 detta Rb determinando una proliferazione incontrollata delle cellule infette.
È ormai consolidato l’effetto protettivo della p53 sulla crescita cellulare, questa proteina è infatti assente in molte linee cellulari neoplastiche. Normalmente la p53 appena attivata innesca il meccanismo della apoptosi cellulare, cosi facendo agevola che morte della cellula danneggiata, prima che possa dare inizio ad una crescita cellulare non più controllata. In pratica una cellula che subisce un danno del proprio genoma potrebbe essere suscettibile di una crescita cellulare non più ordinata, in queste circostanze vi è una trascrizione di p53 e successivo accumulo di questa proteina sia nel citoplasma cellulare che nel nucleo della cellula danneggiata, questo fenomeno avvia la cellula al processo di morte cellulare programmata che avviene attraverso un meccanismo che determina la perforazione della membrana dei mitocondri cellulari dando inizio all’apoptosi.
In assenza di questo controllo che p53 esercita sulla crescita cellulare la cellula diventa più sensibile alle mutazioni.
L’immunità cellulomediata è quella più importante per la difesa verso le infezioni HPV indotte, questo spiega perché siano frequenti le condilomatosi anali giganti CAG nei pazienti HIV, nei pazienti con leucemie e linfomi, oppure perché vi siano spesso altre infezioni associate quali le dermatiti funginee, Herpes Zoster nello stesso ospite.
E ora possibile in laboratorio ricorrendo a tecniche di biologia molecolare identificare gli HPV studiando il DNA contenuto nel genoma. Attraverso la purificazione dei virioni, isolati nei campioni di tessuto è possibile estrarre il genoma virale. L’analisi del DNA virale con enzimi di restrizione è il suo confronto mediante l’ibridizzazione con il genoma ottenuto da altri HPV ha permesso di identificare numerosi sierotipi virali, attualmente si conoscono più di 200 sierotipi virali. Ognuno ha una sua preferenza per alcune sedi anatomiche .
HPV 6 sembra responsabile del 95% delle lesioni cervicali. Altri tipo l’HPV 1 sembra più interessato nelle lesioni cutanee.
Circa 20 milioni di soggetti sono affetti da infezioni HPV negli USA, il contagio può essere con meccanismo diretto, sessuale, orale durante il parto, alimentare nei bambini che mangiano le verruche.
Dal punto di vista ultrastrutturale anatomopatologico nel condiloma acuminato vi è un asse fibro-vascolare rivestito da epitelio malpighiano che mostra sempre la presenza di iperpalsia dello strato spinoso (accantosi) e dello strato cheratinizzato (ipercheratosi). L’HPV è un virus ad elevato effetto citopatico infatti è comune il riscontro di atipie nucleari. La coilocitosi che si riscontra negli strati superficiali dell’epitelio è una tipica lesione HPV indotta caratterizzata dalla presenza di vacuoli citoplasmatici aderenti al nucleo cellulare nelle cellule più superficiali .
L’HPV sono la principale causa di cancro della cervice uterina. Nel 13% delle donne è presente una doppia infezione anale e cervicale.
E’ orami diffusa la convinzione che L’HPV sia implicato nella genesi del carcinoma squamoso dell’ano. La manifestazione più aggressiva di condiolomatosi anale è la condilomatosi anale gigante CAG definita da Buschke – Lowenstein nel 1896, anche se inizialmente questa lesione era stata descritta in un paziente con malattia del pene e quindi successivamente estesa all’ano.
La CAG sembra mostrare similitudini anatomopatologiche con una variante rara di carcinoma anale, il carcinoma verrucoso dell’ano.
Dal punto di vista epidemiologico in questi pazienti è comune il riscontro di malattie veneree, positività all’HIV o altre malattie virali, presentare frequenti rapporti sessuali con più partnes, omosessualità, abuso cronico di alcol e diabete.
Siamo ormai lontani dai tempi in cui si definivano queste lesioni anche a mezzo di fantasie popolari quindi venivano descritte creste di gallo o eruzioni a cavolfiore. Oggi si conoscono più di 100 agenti virali noti, tra questi quelli più coinvolti nelle comuni patologie sono: HPV 6,11,16 e 18 .
HPV 16 è in assoluto il Papillomavirus più noto, ed è ormai da tutti accettato quello maggiormente implicato nella genesi del tumore della cervice uterina (Invasive Cervical Cancer ICC), la persistenza del virus sulla mucosa della cervice uterina è ora considerato il fattore determinante la progressione del CIN (Cervical Intraepietlian Neoplasia ) in ICC.
Molti lavori pubblicati su riviste internazionali ad alto indice di Impact Factor hanno documentato come alcuni varianti di HPV16 tipo HPV16-E6 o HPV16-E7 presentino alcune sequenze DNA modificate rispetto al HPV16 prototipo (versione di HPV più comune) tali da rendere la loro identificazione nelle lesioni della cervice un indice predittivo di progressione neoplastica da CIN a ICC. In particolare una variante di HPV16E6 350G detta L83V e una particolare variante di HPV16 E7 822G sono spesso isolate nell’ICC.
Quindi è ormai diffusa l’opinione tra gli oncologi che nel cancro della cervice uterina la progressione del CIN in ICC è determinata:

Dal tipo di HPV
Dalla persistenza dell’infezione HPV
Dalla presenza di HPV varianti (E6/E7)
Sulla base di questa osservazione l’interesse è stato girato alla CAG essendo questa lesione nota come tra le manifestazioni più aggressive della malattia HPV anale.

DIAGNOSI

Nella moderna medicina basata sulla evidenza clinica è corretto pensare a queste lesioni in termini di biologia molecolare piuttosto che in termini chirurgici, spazzando definitivamente l’opinione diffusa del chirurgo o del clinico come semplici esecutori tecnici piuttosto che teorici dei meccanismi carcinogenetici.
Tuttavia e purtroppo è ancora diffusa l’idea di trattare la condolomaotsi anale secondo esperienze ereditate dalla scuola dei loro maestri. Mentre le informazioni ottenute grazie ai fondi destinati alla prevenzione del cancro della cervice uterina devono essere sfruttate anche per la stessa malattia virale in sede anale e o perineale.

Nella CAG l’osservazione clinica internazionale e personale ha permesso di evidenziare un tasso di recidiva della malattia cutanea del 50%, una mortalità del 20%, la comparsa è della malattia in media intorno alla quarta decade con prevalenza nei maschi rispetto alle femmine senza tendenza a dare metastasi a distanza. Questo comportamento non può essere ancora considerato tipico di una malattia benigna ma quantomeno di una malattia ad alta aggressività locale.

TERAPIA

Infatti queste osservazioni hanno fatto riflettere i moderni clinici proctologi a considerare la CAG come una lesione neoplastica a tutti gli effetti soprattutto nel paziente immunodepresso. Attualmente è possibile nei centri specializzati eseguire una biopsia cutanea con prioritario scopo di tipizzare il tipo di papillomavirus presente. È noto che le biopsie nelle CAG non hanno un ruolo stadiante poiché le lesioni citopatiche virus indotte sono diffuse a tutta la cute sede di condilomatosi ed è altrettanto noto che la presenza di aree di displasia o di k epidermide anale possono essere multiple. Infatti come per la malattia della cervice uterina anche per le lesioni anali è stato dimostrato che la tipizzazione virale ha lo scopo di indirizzare il chirurgo ad una radicale asportazione delle lesioni sia in senso della profondità che nel senso dell’estensione cutanea.
La chirurgia estesa e radicale fin dall’inizio sembra ancora la maggiore possibilità terapeutica per il paziente.
Va quindi proscritta l’opinione che queste lesioni debbano essere trattate con elettrocauterizazione o con CO2 senza eseguire l’esame istologico come spesso si verifica.
Le biopsie preoperatorie vanno considerate non tanto per escludere la presenza di aree di displasia o di carcinoma dell’epidermide dell’ano ma per tipizzare il virus, vanno sempre seguite, come pure deve sempre essere eseguito l’esame istologico del pezzo indipendentemente dalle dimensioni. E’ stato dimostrato che aree di carcinoma in sitù posso essere presenti anche nelle lesioni di piccole dimensioni e comunque la tipizzazione va sempre eseguita poiché premette di estendere un follow-up stretto nei pazienti portatori di HPV 16 E6 (L83V) per la loro elevata tendenza a determinare una infezione persistente anche su cute apparentemente sana, quindi per la loro tendenza alla progressione della malattia.
Lo studio anatomopatologico in queste lesioni non dovrebbe essere standard a mezzo di colorazioni usuali nelle varie sezioni di paraffina, ma dovrebbe essere estesa la ricerca di conta mitotica, presenza di apoptosi, invasione angiolinfatica, presenza necrosi, flogosi peri o intra-tumorale, presenza atipie, ricerca indice di proliferazione, e della proteina P53 e MIB1 .
Una analisi cosi precisa delle lesioni permette di riconoscere se nelle sezioni del condiloma vi sono elementi che portano con maggiore sicurezza ad una diagnosi di displasia fino alla ricerca di carcinoma in situ.
La rarità della CAG nella popolazione normocompetente dal punto di vista immunitario potrebbe ricevere una impulso maggiore nella standardizzazione di una proceduta di diagnosi e di terapia se fosse gestita da studi multicentrici gestiti in centri specializzati.
Tuttora la terapia della condilomatosi anale non è ancora ben codificata, molti chirurghi continuano ad eseguire asportazioni delle lesioni in anestesia locale senza una sicura informazione a volte non solo sui margini di resezione a ma anche sulla lesione asportata.

I progressi tecnologici hanno permesso di fornire al medico precise informazioni sulle caratteristiche del virus è uno spreco non attuarle nella pratica clinica.

PREVENZIONE

POSSIBILE con LA VACCINAZIONE
Da pochi mesi è possibile eseguire una profilassi nelle giovani donne non ancora esposte all’infezione HPV correlata, la vaccinazione è possibile anche nelle donne già esposte ad uno o più dei 4 virus testai dai vaccini.

Esistono in commercio due differenti vaccini HPV; uno bivalente verso HPV16 e 18 l’altro quadrivalente verso HPV 6,11,18 e 16.
Gardasil (Merck)

Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11)
Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)
Adiuvante: alluminio
Cervarix (GlaxoSmithKline)

Vaccino bivalente (tipi 16/18)
Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi)
Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)

Presenza di precedente positività in giovani donne over 23 anni